Koppar

Koppar

Sammanfattning

Koppar är en viktig kofaktor för oxidasenzymer som katalyserar oxidationsreduktionsreaktioner i olika metaboliska vägar. Dessa kopparberoende enzymer, eller kuproenzymer, deltar till exempel i energiproduktion (ATP), järnmetabolism, bindvävsbildning och neurotransmission.(Mer information)

Kopparbrist hos människor har sällan beskrivits; kopparutarmning kan dock uppstå på grund av tarmdefekter, högt extra zinkintag eller vid genetiska tillstånd som Menkes sjukdom. Intestinal kopparabsorption är allvarligt försämrad vid Menkes sjukdom, vilket leder till systemisk kopparbrist. Symtom på låg kroppskoppar inkluderar anemi, ben- och bindvävsavvikelser och neurologisk dysfunktion.(Mer information)

Att bedöma kopparstatus hos människor är utmanande, eftersom det inte finns några definitiva biomarkörer för att upptäcka måttlig eller subklinisk kopparbrist. Utvecklingen av mer exakta och känsliga biomarkörer för kopparnäringsstatus är därför ett kritiskt område för framtida forskning.(Mer information)

Kopparobalans hos människor ökar risken för bendemineralisering och osteoporos, fettleversjukdom, dödlighet i leversjukdomar och kardiovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar. I vissa patologiska tillstånd kan dysreglering av kopparhomeostas inte vara ett primärt resultat utan snarare vara sekundärt till någon aspekt av sjukdomspatogenes.(Mer information)

Att noggrant bedöma kopparintaget via kosten är svårt eftersom kopparhalten i många livsmedel inte har fastställts ordentligt. Organkött, skaldjur, nötter, frön, spannmål av vetekli och fullkornsprodukter är dock erkända som bra källor till koppar i kosten.(Mer information)

Koppartoxicitet är sällsynt och är oftast förknippad med Wilsons sjukdom, ett sällsynt medfödd metabolismfel som orsakar kopparöverbelastning initialt i levern och sedan i andra vävnader, särskilt hjärnan. Toxiska effekter av kopparöverbelastning vid Wilsons sjukdom inkluderar störningar av lipidmetabolismen, såväl som skador på mitokondrier. Giftig kopparackumulering observeras också vid indisk barncirrhos och endemisk tyrolsk infantil cirros (eller idiopatisk koppartoxikos). Inga orsaksmässiga genetiska defekter har kopplats till dessa senare störningar, även om ökad känslighet för överskott av koppar har föreslagits.(Mer information)

Koppar (Cu) är ett viktigt spårämne för människor och andra däggdjur. I biologiska system skiftar koppar lätt mellan koppar (Cu¹⁺) och koppar (Cu²⁺) former. Koppars redoxegenskaper ligger till grund för dess viktiga roll i oxidations-reduktionsreaktioner och för att avlägsna fria radikaler (1). Även om Hippokrates sägs ha ordinerat kopparföreningar för att behandla sjukdomar så tidigt som 400 f.Kr. (2), avslöjar forskare fortfarande ny information om koppars funktioner i människokroppen (3).

Fungera

Koppar är avgörande för funktionen av flera essentiella enzymer som kallas kuproenzymer, vilka är integrerade delar av olika metaboliska vägar (4, 5). Fysiologiska funktioner för dessa kopparberoende enzymer, och de biokemiska vägarna i vilka de fungerar (6, 7), beskrivs nedan.

Energiproduktion

Det kopparberoende enzymet cytokromcoxidas (CCO) spelar en avgörande roll i cellulär energiproduktion i mitokondrier genom att katalysera reduktionen av molekylärt syre (O₂) till vatten (H₂O), vilket genererar en elektrisk gradient som krävs för ATP-produktion (8). Redoxaktiv koppar som finns i CCO-enzymkomplexet krävs för elektronöverföringsreaktioner som är kritiska för dess funktion.

Bindvävsbildning

Ett annat kuproenzym, lysyloxidas (LOX), krävs för tvärbindning av kollagen- och elastinfibrer, vilket är nödvändigt för bildandet av stark och flexibel bindväv. LOX-funktionen är avgörande för benbildning och underhåll av bindväv i hjärtat och blodkärlen (2).

Järnmetabolism

Multi-kopparoxidaser (MCO) är kopparberoende ferroxidaser som fungerar i järnhomeostas. MCO:er oxiderar järnhaltigt järn (Fe²⁺) till järnet (Fe³⁺) form, som möjliggör bindning till transferrin (den huvudsakliga järnbäraren) i blodet, vilket möjliggör transport av järn till användningsställen (t.ex. benmärgen). MCO inkluderar: (1) ceruloplasmin (CP), som innehåller 60 %-95 % plasmakoppar; (2) en membranbunden form av CP (GPI-CP), uttryckt i hjärna och andra vävnader; och (3) de membranbundna ferroxidaserna hephaestin (HEPH) och zyklopen, som fungerar i tarmen respektive placentan (9, 10). CP knockout (Cp^-/-) möss ackumulerar överskott av leverjärn men har normal kopparstatus (11, 12). På liknande sätt uppvisar människor med aceruloplasminemi, som saknar funktionell CP, järnöverbelastning i lever, hjärna och näthinna men har inga observerbara defekter i kopparhomeostas (13). Dessutom försämras absorptionen av järn- och järnmobilisering i kosten från lagringsställen (t.ex. lever) vid kopparbrist, när CP- och HEPH-aktiviteten minskar, vilket ytterligare stöder en roll för MCO i järnmetabolismen (14).

Centrala nervsystemet

Flera fysiologiska processer inom hjärnan och nervsystemet, inklusive syntes av neurotransmittorer och bildning och underhåll av myelin, beror på katalys medierad av kuproenzymer. Dopamin-hydroxylas, till exempel, katalyserar omvandlingen av dopamin till signalsubstansen noradrenalin (15). Dessutom krävs CCO för biosyntesen av fosfolipider, som är kritiska strukturella komponenter i myelinskidan (2).

Melaninbiosyntes

Kuproenzymet tyrosinas (TYR) krävs för biosyntesen av melanin i melanocyter, vilket är avgörande för normal pigmentering av hår, hud och ögon (2). Låg TYR-aktivitet förklarar sannolikt achromotrichia som ses hos kopparbrist i laboratorie- och jordbruksdjur, och den depigmentering som noteras hos allvarligt kopparutarmade patienter med Menkes sjukdom.

Antioxidation

Superoxiddismutas (SOD) fungerar som en antioxidant genom att katalysera omvandlingen av reaktiva syreämnen, såsom superoxidanjonen (O^2-) och hydroxylradikalen (•OH), till väteperoxid (H₂O₂), som därefter reduceras till vatten av andra antioxidantsystem (16). Två former av SOD innehåller koppar: koppar/zink SOD (SOD1), som uttrycks i de flesta celler, inklusive röda blodkroppar; och extracellulär SOD (EcSOD), som är starkt uttryckt i lungorna och finns vid lägre nivåer i plasma (2). Dessutom, som beskrivits ovan, har ceruloplasmin antioxidantegenskaper relaterade till järnmetabolism. Ferroxidasaktiviteten hos ceruloplasmin kan förhindra järnhaltigt järn (Fe²⁺) från att delta i skadliga reaktioner som genererar fria radikaler via Fenton-kemi (16).

Reglering av genuttryck

Kopparrelaterade genuttrycksvägar verkar huvudsakligen regleras på en post-translationsnivå, i vissa fall via proteinhandelsrelaterade mekanismer som svarar på intracellulära kopparnivåer (17). Cytosolisk koppar kan också påverka mRNA-expressionsnivåer för specifika gener, på ett dosberoende sätt (18-20), vilket innebär möjlig transkriptionell reglering. Till exempel kan intracellulär koppar förändra cellers redoxtillstånd och därmed inducera oxidativ stress, vilket kan aktivera signaltransduktionsvägar som ökar uttrycket av gener som kodar för proteiner involverade i avgiftning av reaktiva syrearter (21).

Näringsväxelverkan

Järn

Adekvat näringsstatus för koppar är nödvändigt för normal järnmetabolism och produktion och funktion av röda blodkroppar. Kopparbrist resulterar i en järnbristliknande anemi och järn ackumuleras i levern på kopparbristdjur. Utvecklingen av anemi under kopparbrist kan vara kopplad till låg CP-aktivitet, försämrad järnfrisättning från förråd i levern och minskad järnleverans till erytroidmärgen, vilket leder till järnbegränsad erytropoes (se Järnmetabolism) (2). Men detta kanske inte är hela historien, som nyligen föreslogs av en mångårig kopparforskare, Dr. Joseph R. Prohaska (Univ. of Minnesota, Duluth) (22). Kopparbrist minskar också CP-aktivitet hos människor, vilket leder till leveröverskott av järn och därmed ökad risk för oxidativ skada och levercirros (14). Oralt koppartillskott återställde normala serum-CP-nivåer och plasmaferroxidasaktivitet och korrigerade järnmetabolismdefekter hos en kopparbristpatient (23). Dessutom absorberade spädbarn som fick en formel med hög järnhalt mindre koppar än spädbarn som fick en formulering med låg järnhalt, vilket tyder på att högt järnintag kan störa kopparabsorptionen hos spädbarn (24). Denna observation bekräftades även hos råttor och möss, där högt järn i kosten orsakade kopparutarmning, vilket ökade näringsbehovet av koppar (25, 26).

Zink

Överdrivet intag av extra zink, i doser på 50 mg/dag eller mer under längre perioder, kan resultera i kopparutarmning. Mekanismen kan relatera till ökad syntes av metallothionein (MT), ett intracellulärt zink- och kopparbindande protein. MT har en starkare affinitet för koppar än zink, så höga nivåer av MT inducerade av överskott av zink kan fånga koppar i enterocyter och därmed begränsa dess biotillgänglighet. Detta postulat ifrågasattes dock av studier gjorda på möss med MT-brist, där hög enteralt zink fortfarande minskade kopparabsorptionen, vilket tyder på att hög zink kan blockera en koppartransportör (27). Omvänt har förhöjt kopparintag inte visat sig påverka zinks näringsstatus (2, 24). Dessutom återställde zinktillskott med 10 mg/dag under åtta veckor normala koppar/zink-förhållanden i plasma hos 65 patienter på långtidshemodialys som initialt uppvisade lågt serumzink och högt kopparvärde. Huruvida en förbättring av zink- och kopparstatus hos hemodialyspatienter kan påverka kliniska resultat måste dock bedömas (28).

Fruktos

Bevis på koppar-fruktosinteraktioner kommer främst från studier med försöksdjur. Dieter med hög fruktos förvärrade kopparbristen hos hanråttor, men inte hos grisar vars mag-tarmsystem är anatomiskt och funktionellt mer likt människor. Dessutom resulterade mycket höga nivåer av fruktos i kosten (20 % av det totala antalet kalorier) inte i kopparutarmning hos människor, vilket tyder på att fruktosintag inte resulterar i kopparutarmning vid nivåer som är relevanta för normal kost (2, 24). Hög fruktoskonsumtion och låg koppartillgänglighet kan dock vara riskfaktorer för funktionell kopparbrist hos patienter med alkoholfri fettleversjukdom (29).

C-vitamin

Även om C-vitamintillskott har orsakat kopparbrist hos marsvin (30), är effekten av C-vitamintillskott på kopparnäringsstatus hos människor mindre tydlig. Två små studier på friska, unga vuxna män indikerade att ceruloplasminoxidasaktivitet kan försämras av relativt höga doser av kompletterande vitamin C. I en studie resulterade intag av C-vitamin på 1 500 mg/dag under två månader i en signifikant minskning av CP-oxidasaktivitet (31). I den andra studien resulterade tillskott av 605 mg/dag av vitamin C under tre veckor i minskad CP-oxidasaktivitet, även om kopparabsorptionen inte minskade (32). Ingen av dessa studier fann att tillskott av C-vitamin negativt påverkade kopparnäringsstatus.

Brist

Kliniskt uppenbar, eller uppriktig, dietär kopparbrist är relativt ovanligt. Serumkoppar- och CP-nivåer kan sjunka till 30 % av det normala i fall av allvarlig kopparbrist. Hypokupremi observeras också vid genetiska störningar i kopparmetabolismen, inklusive Wilsons sjukdom (WD) och aceruloplasminemi; dock har ingen av störningarna kopplats till lågt kopparintag i kosten. Ett av de vanligaste kliniska tecknen på kopparbrist är en anemi som inte svarar på järnbehandling men som korrigeras genom koppartillskott. Det antogs att denna anemi skulle kunna bero på defekt järnmobilisering på grund av minskad CP-aktivitet, men individer med ärftlig aceruloplasminemi utvecklar inte alltid öppen anemi (33). Dessutom, hos svin med kopparbrist, är järnabsorptionen i tarmen försämrad men fördelningen av järn mellan vävnader/organ är normal (34-36). Lågt serumjärn från minskad absorption är en osannolik orsak till denna anemi eftersom intravenös tillförsel av järn inte korrigerade det. Ett alternativt postulat är att kopparbristanemi främst orsakas av försämrad hemoglobinproduktion och proliferation av röda blodkroppar och en förkortad erytrocytlivslängd. Dessa fysiologiska processer kommer därför sannolikt att kräva koppar. Kopparbrist kan också leda till neutropeni, vilket kan öka infektionskänsligheten. Kopparutarmningsstudier visade att låg koppar kan påverka erytroida och myeloida celllinjer, vilket stöder en roll för koppar i regleringen av blodcellsproliferation och mognad (37, 38). Mer forskning behövs helt klart för att ytterligare definiera mekanismerna bakom kopparbrist-inducerad anemi och neutropeni (4, 39). Vidare har osteoporos och andra abnormiteter i benutvecklingen beskrivits hos spädbarn och små barn som saknar koppar och har låg födelsevikt. Mindre vanliga drag av kopparbrist kan inkludera försämrad tillväxt, depigmentering och utveckling av neurologiska patologier (2, 8).

Biomarkörer för kopparstatus

För närvarande finns det ingen känslig och specifik biomarkör för att upptäcka kopparbrist hos människor (5, 40-42). Koncentrationerna av koppar (43) och ceruloplasmin i blodet minskar vid allvarlig kopparbrist (3, 6). Men båda dessa parametrar påverkas också av graviditet, inflammation och infektion (5), vilket begränsar användbarheten av dessa analyser för att uppskatta kroppens kopparstatus. Experimentellt arbete har nyligen identifierat andra kopparrelaterade biomarkörer, inklusive erytrocytkoppar Cu/Zn superoxiddismutas (SOD1) och kopparchaperon för superoxiddismutas (44-46), men ytterligare experimentell validering krävs, inklusive kliniska tester på människor.