Sammanfattning: Koppar och hjärt- och kärlsjukdomar

Sammanfattning: Koppar och hjärt- och kärlsjukdomar

Koppar

Innehåll

Sammanfattning

Fungera

Energiproduktion

Bindvävsbildning

Järnmetabolism

Centrala nervsystemets funktion

Melaninbiosyntes

Antioxidantfunktioner

Reglering av genuttryck

Näringsväxelverkan

Kopparbrist

Biomarkörer för status

Individer i riskzonen

Förvärvad brist

Ärftlig brist

Koppar överskott

Ärvd kopparöverbelastning

Andra genetiska kopparöverbelastningsstörningar

RDA

Sjukdomsprevention

Kardiovaskulär sjukdom

Immunsystemets funktion

Osteoporos

Neurodegenerativa sjukdomar

Alkoholfri fettleversjukdom

Källor

Mat

Kosttillskott

Säkerhet

Giftighet

Läkemedelsinteraktioner

LPI-rekommendation

Författare och recensenter

Referenser

Español

Sammanfattning

Koppar är en viktig kofaktor för oxidasenzymer som katalyserar oxidationsreduktionsreaktioner i olika metaboliska vägar. Dessa kopparberoende enzymer, eller kuproenzymer, deltar till exempel i energiproduktion (ATP), järnmetabolism, bindvävsbildning och neurotransmission.(Mer information)

Kopparbrist hos människor har sällan beskrivits; kopparutarmning kan dock uppstå på grund av tarmdefekter, högt extra zinkintag eller vid genetiska tillstånd som Menkes sjukdom. Intestinal kopparabsorption är allvarligt försämrad vid Menkes sjukdom, vilket leder till systemisk kopparbrist. Symtom på låg kroppskoppar inkluderar anemi, ben- och bindvävsavvikelser och neurologisk dysfunktion.(Mer information)

Att bedöma kopparstatus hos människor är utmanande, eftersom det inte finns några definitiva biomarkörer för att upptäcka måttlig eller subklinisk kopparbrist. Utvecklingen av mer exakta och känsliga biomarkörer för kopparnäringsstatus är därför ett kritiskt område för framtida forskning.(Mer information)

Kopparobalans hos människor ökar risken för bendemineralisering och osteoporos, fettleversjukdom, dödlighet i leversjukdomar och kardiovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar. I vissa patologiska tillstånd kan dysreglering av kopparhomeostas inte vara ett primärt resultat utan snarare vara sekundärt till någon aspekt av sjukdomspatogenes.(Mer information)

Att noggrant bedöma kopparintaget via kosten är svårt eftersom kopparhalten i många livsmedel inte har fastställts ordentligt. Organkött, skaldjur, nötter, frön, spannmål av vetekli och fullkornsprodukter är dock erkända som bra källor till koppar i kosten.(Mer information)

Koppartoxicitet är sällsynt och är oftast förknippad med Wilsons sjukdom, ett sällsynt medfödd metabolismfel som orsakar kopparöverbelastning initialt i levern och sedan i andra vävnader, särskilt hjärnan. Toxiska effekter av kopparöverbelastning vid Wilsons sjukdom inkluderar störningar av lipidmetabolismen, såväl som skador på mitokondrier. Giftig kopparackumulering observeras också vid indisk barncirrhos och endemisk tyrolsk infantil cirros (eller idiopatisk koppartoxikos). Inga orsaksmässiga genetiska defekter har kopplats till dessa senare störningar, även om ökad känslighet för överskott av koppar har föreslagits.(Mer information)

Koppar (Cu) är ett viktigt spårämne för människor och andra däggdjur. I biologiska system skiftar koppar lätt mellan koppar (Cu¹⁺) och koppar (Cu²⁺) former. Koppars redoxegenskaper ligger till grund för dess viktiga roll i oxidations-reduktionsreaktioner och för att avlägsna fria radikaler (1). Även om Hippokrates sägs ha ordinerat kopparföreningar för att behandla sjukdomar så tidigt som 400 f.Kr. (2), avslöjar forskare fortfarande ny information om koppars funktioner i människokroppen (3).

Fungera

Koppar är avgörande för funktionen hos flera essentiella enzymer som kallas kuproenzymer, vilka är integrerade delar av olika metaboliska vägar (4, 5). Fysiologiska funktioner hos dessa kopparberoende enzymer, och de biokemiska vägarna i vilka de fungerar (6, 7), beskrivs nedan.

Energiproduktion

Det kopparberoende enzymet cytokromcoxidas (CCO) spelar en avgörande roll i cellulär energiproduktion i mitokondrier genom att katalysera reduktionen av molekylärt syre (O₂) till vatten (H₂O), vilket genererar en elektrisk gradient som krävs för ATP-produktion (8). Redoxaktiv koppar som finns i CCO-enzymkomplexet krävs för elektronöverföringsreaktioner som är kritiska för dess funktion.

Bindvävsbildning

Ett annat kuproenzym, lysyloxidas (LOX), krävs för tvärbindning av kollagen- och elastinfibrer, vilket är nödvändigt för bildandet av stark och flexibel bindväv. LOX-funktionen är avgörande för benbildning och underhåll av bindväv i hjärtat och blodkärlen (2).

Järnmetabolism

Multi-kopparoxidaser (MCO) är kopparberoende ferroxidaser som fungerar i järnhomeostas. MCO:er oxiderar järnhaltigt järn (Fe²⁺) till järnet (Fe³⁺) form, vilket möjliggör bindning till transferrin (den huvudsakliga järnbäraren) i blodet, vilket möjliggör transport av järn till användningsställen (t.ex. benmärgen). MCO inkluderar: (1) ceruloplasmin (CP), som innehåller 60 %-95 % plasmakoppar; (2) en membranbunden form av CP (GPI-CP), uttryckt i hjärna och andra vävnader; och (3) de membranbundna ferroxidaserna hephaestin (HEPH) och zyklopen, som fungerar i tarmen respektive placentan (9, 10). CP knockout (Cp^-/-) möss ackumulerar överskott av leverjärn men har normal kopparstatus (11, 12). På liknande sätt uppvisar människor med aceruloplasminemi, som saknar funktionell CP, järnöverbelastning i lever, hjärna och näthinna men har inga observerbara defekter i kopparhomeostas (13). Dessutom försämras absorptionen av järn- och järnmobilisering i kosten från lagringsplatser (t.ex. lever) vid kopparbrist, när CP- och HEPH-aktiviteten minskar, vilket ytterligare stöder en roll för MCO i järnmetabolismen (14).

Centrala nervsystemet

Flera fysiologiska processer inom hjärnan och nervsystemet, inklusive syntes av neurotransmittorer och bildning och underhåll av myelin, beror på katalys medierad av kuproenzymer. Dopamin-hydroxylas, till exempel, katalyserar omvandlingen av dopamin till signalsubstansen noradrenalin (15). Dessutom krävs CCO för biosyntesen av fosfolipider, som är kritiska strukturella komponenter i myelinskidan (2).

Melaninbiosyntes

Kuproenzymet tyrosinas (TYR) krävs för biosyntesen av melanin i melanocyter, vilket är avgörande för normal pigmentering av hår, hud och ögon (2). Låg TYR-aktivitet förklarar sannolikt achromotrichia som ses hos kopparbrist i laboratorie- och jordbruksdjur, och depigmenteringen som noteras hos allvarligt kopparutarmade patienter med Menkes sjukdom.

Antioxidation

Superoxiddismutas (SOD) fungerar som en antioxidant genom att katalysera omvandlingen av reaktiva syreämnen, såsom superoxidanjonen (O^2-) och hydroxylradikalen (•OH), till väteperoxid (H₂O₂), som därefter reduceras till vatten av andra antioxidantsystem (16). Två former av SOD innehåller koppar: koppar/zink SOD (SOD1), som uttrycks i de flesta celler, inklusive röda blodkroppar; och extracellulär SOD (EcSOD), som är starkt uttryckt i lungorna och finns vid lägre nivåer i plasma (2). Dessutom, som beskrivits ovan, har ceruloplasmin antioxidantegenskaper relaterade till järnmetabolism. Ferroxidasaktiviteten hos ceruloplasmin kan förhindra järnhaltigt järn (Fe²⁺) från att delta i skadliga reaktioner som genererar fria radikaler via Fenton-kemi (16).

Reglering av genuttryck

Kopparrelaterade genuttrycksvägar verkar huvudsakligen regleras på en post-translationsnivå, i vissa fall via proteinhandelsrelaterade mekanismer som svarar på intracellulära kopparnivåer (17). Cytosolisk koppar kan också påverka mRNA-expressionsnivåer för specifika gener, på ett dosberoende sätt (18-20), vilket innebär möjlig transkriptionell reglering. Till exempel kan intracellulär koppar förändra cellers redoxtillstånd och därmed inducera oxidativ stress, vilket kan aktivera signaltransduktionsvägar som ökar uttrycket av gener som kodar för proteiner involverade i avgiftning av reaktiva syrearter (21).

Näringsväxelverkan

Järn

Adekvat näringsstatus för koppar är nödvändigt för normal järnmetabolism och produktion och funktion av röda blodkroppar. Kopparbrist resulterar i en järnbristliknande anemi, och järn ansamlas i levern hos djur med kopparbrist. Utvecklingen av anemi under kopparbrist kan vara kopplad till låg CP-aktivitet, försämrad järnfrisättning från förråd i levern och minskad järnleverans till erytroidmärgen, vilket leder till järnbegränsad erytropoes (se Järnmetabolism) (2). Men detta kanske inte är hela historien, som nyligen föreslogs av en mångårig kopparforskare, Dr. Joseph R. Prohaska (Univ. of Minnesota, Duluth) (22). Kopparbrist minskar också CP-aktivitet hos människor, vilket leder till leveröverskott av järn och därmed ökad risk för oxidativ skada och levercirros (14). Oralt koppartillskott återställde normala serum-CP-nivåer och plasmaferroxidasaktivitet och korrigerade järnmetabolismdefekter hos en kopparbristpatient (23). Dessutom absorberade spädbarn som fick en formel med hög järnhalt mindre koppar än spädbarn som fick en formulering med låg järnhalt, vilket tyder på att högt järnintag kan störa kopparabsorptionen hos spädbarn (24). Denna observation bekräftades även hos råttor och möss, där högt järn i kosten orsakade kopparutarmning, vilket ökade näringsbehovet av koppar (25, 26).

Zink

Överdrivet intag av extra zink, i doser på 50 mg/dag eller mer under längre perioder, kan resultera i kopparutarmning. Mekanismen kan relatera till ökad syntes av metallothionein (MT), ett intracellulärt zink- och kopparbindande protein. MT har en starkare affinitet för koppar än zink, så höga nivåer av MT inducerade av överskott av zink kan fånga koppar i enterocyter och därmed begränsa dess biotillgänglighet. Detta postulat ifrågasattes dock av studier gjorda på möss med MT-brist, där hög enteralt zink fortfarande minskade kopparabsorptionen, vilket tyder på att hög zink kan blockera en koppartransportör (27). Omvänt har förhöjt kopparintag inte visat sig påverka zinks näringsstatus (2, 24). Dessutom återställde zinktillskott med 10 mg/dag i åtta veckor normala koppar/zink-förhållanden i plasma hos 65 patienter på långtidshemodialys som initialt uppvisade lågt serumzink och högt kopparvärde. Huruvida en förbättring av zink- och kopparstatus hos hemodialyspatienter kan påverka kliniska resultat måste dock bedömas (28).

Fruktos

Bevis på koppar-fruktosinteraktioner kommer främst från studier med försöksdjur. Dieter med hög fruktos förvärrade kopparbristen hos hanråttor, men inte hos grisar vars mag-tarmsystem är anatomiskt och funktionellt mer likt människor. Dessutom resulterade mycket höga nivåer av fruktos i kosten (20 % av det totala antalet kalorier) inte i kopparutarmning hos människor, vilket tyder på att fruktosintag inte resulterar i kopparutarmning vid nivåer som är relevanta för normal kost (2, 24). Hög fruktoskonsumtion och låg koppartillgänglighet kan dock vara riskfaktorer för funktionell kopparbrist hos patienter med alkoholfri fettleversjukdom (29).

C-vitamin

Även om C-vitamintillskott har orsakat kopparbrist hos marsvin (30), är effekten av C-vitamintillskott på kopparnäringsstatus hos människor mindre tydlig. Två små studier på friska, unga vuxna män indikerade att ceruloplasminoxidasaktivitet kan försämras av relativt höga doser av kompletterande vitamin C. I en studie resulterade intag av C-vitamin på 1 500 mg/dag under två månader i en signifikant minskning av CP-oxidasaktivitet (31). I den andra studien resulterade tillskott av 605 mg/dag av vitamin C under tre veckor i minskad CP-oxidasaktivitet, även om kopparabsorptionen inte minskade (32). Ingen av dessa studier fann att tillskott av C-vitamin negativt påverkade kopparnäringsstatus.

Brist

Kliniskt uppenbar, eller uppriktig, dietär kopparbrist är relativt ovanligt. Serumkoppar- och CP-nivåer kan sjunka till 30 % av det normala i fall av allvarlig kopparbrist. Hypokupremi observeras också vid genetiska störningar av kopparmetabolism, inklusive Wilsons sjukdom (WD) och aceruloplasminemi; dock har ingen av störningarna kopplats till lågt kopparintag i kosten. Ett av de vanligaste kliniska tecknen på kopparbrist är en anemi som inte svarar på järnbehandling men som korrigeras genom koppartillskott. Det antogs att denna anemi skulle kunna bero på defekt järnmobilisering på grund av minskad CP-aktivitet, men individer med ärftlig aceruloplasminemi utvecklar inte alltid öppen anemi (33). Dessutom, hos svin med kopparbrist, är järnabsorptionen i tarmen försämrad men fördelningen av järn mellan vävnader/organ är normal (34-36). Lågt serumjärn från minskad absorption är en osannolik orsak till denna anemi eftersom intravenös tillförsel av järn inte korrigerade det. Ett alternativt postulat är att kopparbristanemi främst orsakas av försämrad hemoglobinproduktion och proliferation av röda blodkroppar och en förkortad erytrocytlivslängd. Dessa fysiologiska processer kommer därför sannolikt att kräva koppar. Kopparbrist kan också leda till neutropeni, vilket kan öka infektionskänsligheten. Kopparutarmningsstudier visade att låg koppar kan påverka erytroida och myeloida celllinjer, vilket stöder en roll för koppar i regleringen av blodcellsproliferation och mognad (37, 38). Mer forskning behövs helt klart för att ytterligare definiera mekanismerna bakom kopparbrist-inducerad anemi och neutropeni (4, 39). Vidare har osteoporos och andra abnormiteter i benutvecklingen beskrivits hos spädbarn och små barn som saknar koppar och har låg födelsevikt. Mindre vanliga drag av kopparbrist kan inkludera försämrad tillväxt, depigmentering och utveckling av neurologiska patologier (2, 8).

Biomarkörer för kopparstatus

För närvarande finns det ingen känslig och specifik biomarkör för att upptäcka kopparbrist hos människor (5, 40-42). Koncentrationerna av koppar (43) och ceruloplasmin i blodet minskar vid allvarlig kopparbrist (3, 6). Men båda dessa parametrar påverkas också av graviditet, inflammation och infektion (5), vilket begränsar användbarheten av dessa analyser för att uppskatta kroppens kopparstatus. Experimentellt arbete har nyligen identifierat andra kopparrelaterade biomarkörer, inklusive erytrocytkoppar Cu/Zn superoxiddismutas (SOD1) och kopparchaperon för superoxiddismutas (44-46), men ytterligare experimentell validering krävs, inklusive kliniska tester på människor.

Individer som riskerar att drabbas av brist

Nötkreatursmjölk är relativt låg i koppar, och fall av kopparbrist har rapporterats hos spädbarn som endast utfodrats med komjölk (47). Andra individer med förhöjd risk för kopparbrist inkluderar för tidigt födda och lågfödelseviktiga spädbarn; individer med svåra brännskador (48) eller långvarig diarré, vilket påskyndar kopparförlusterna; spädbarn och barn som återhämtar sig från undernäring; och individer med malabsorptionssyndrom, inklusive celiaki, Crohns sjukdom och korttarmssyndrom, möjligen på grund av kirurgiskt avlägsnande av stora delar av tarmen (48-50). Dessutom ökar gastric bypass-kirurgi för sjuklig fetma signifikant risken för kopparbrist (51-53). Individer som får intravenös total parenteral näring utan koppar eller de som äter vissa dieter kan också behöva tillskott med koppar (och andra spårämnen) (2, 8). Dessutom har kopparbrist hos spädbarn med kolestas kopplats till långvarig parenteral näring som saknar koppar (54). Fallrapporter indikerade att patienter med cystisk fibros också kan löpa ökad risk för kopparbrist (55, 56). Och slutligen, överdrivet zinkintag har associerats med sekundär kopparbrist hos individer som tar zinktillskott eller använder zinkberikade tandkrämer (57-59).

Förvärvad kopparbrist

Kopparbrist är atypisk i den allmänna befolkningen; men det föreslogs nyligen att kopparbrist kan vara mer utbredd än vad som för närvarande erkänns, och att det finns (dold) patofysiologiska kopplingar mellan lågt näringsstatus för koppar och Alzheimers sjukdom, ischemisk hjärtsjukdom (60), myelodysplastiskt syndrom och postmenopausal osteoporos (61) . En del av motiveringen för ett sådant påstående hänför sig till svårigheten att kliniskt utvärdera kopparstatus hos människor, så måttlig till ens allvarlig kopparbrist är osannolikt att upptäcka hos individer utan nämnvärda riskfaktorer (62). Fast etablerade samband mellan låg kopparstatus och ökad risk för dessa, och möjligen andra, kroniska sjukdomar väntar på ytterligare epidemiologiska och kliniska tester. Vidare beskrevs nyligen ett neurologiskt syndrom associerat med kopparbrist hos vuxna (63). Symtomen inkluderade demyelinisering av centrala nervsystemet, polyneuropati, myelopati och inflammation i synnerven. Etiologin är okänd och riskfaktorer har inte fastställts (se Individer med risk för brist). Fallrapporter antydde att kopparmalabsorption ligger till grund för denna störning, men mutationer i genen som kodar för den huvudsakliga intestinala kopparexportören,ATP7A, upptäcktes inte hos drabbade patienter (se ärftlig kopparbrist) (64). Oralt koppartillskott (2 mg/dag) normaliserade koncentrationerna av koppar och CP i serum, och stabiliserade individer som drabbats av sjukdomen och förbättrade avsevärt deras livskvalitet. Optimal varaktighet och dos av kopparadministrering har dock inte utvärderats experimentellt (63).

Ärftlig kopparbrist

ATPas koppartransporterande alfa, eller ATP7A, är en dubbelfunktion Cu¹⁺-transporterande ATPas som uttrycks i de flesta celltyper, förutom i synnerhet hepatocyter. ATP7A transporterar koppar från cytosolen tilltrans-Golgi (TGN), där kuproenzymer syntetiseras inom den sekretoriska vägen och exporterar koppar från celler. Mutationer iATP7A, som ligger bakom Menkes sjukdom (MD), blockerar kritiskt kopparexport från enterocyter och vaskulära endotelceller (65). Försämrad absorption av koppar i kosten resulterar i systemisk kopparbrist vid MD. Minskad kuproenzymuttryck/aktivitet orsakas av låg intracellulär koppar och defekt koppartransport in i TGN. Kopparackumulering i mikrovaskulära endotelceller i blod-hjärnbarriären minskar koppartransporten in i hjärnan, vilket leder till låg hjärnkoppar och minskad kuproenzymaktivitet i neuroner. Andra mutationer iATP7Ahar kopplats till en mindre allvarlig neurologisk kopparbristsjukdom som kallas occipital horn syndrome (OHS). De kliniska egenskaperna hos MD inkluderar svårbehandlade anfall, bindvävsrubbningar, subdural blödning och håravvikelser (så kallade "kinky hår"). OHS-patienter uppvisar muskelhypotoni och bindvävsavvikelser, inklusive bildning av exostoser på nackbenen. Subkutana injektioner av kopparhistidin förbättrar kopparrelaterade metaboliska funktioner hos MD- och OHS-patienter. Kopparintaget i hjärnan är dock fortfarande begränsat (recensat i 66). Dessutom har genterapimetoder nyligen validerats i en preklinisk musmodell av MD, med långsiktiga mål att använda sådana behandlingar hos människor med sjukdomen (67, 68). Nyligen beskrevs en annan ärftlig kopparbriststörning hos identiska tvillingbarn, som var homozygota för en ny missense-variant i genen som kodar för koppartransportör 1 (CTR1) (69). Denna genetiska avvikelse orsakade ett distinkt autosomalt recessivt syndrom av infantila anfall och neurodegeneration, i överensstämmelse med djup kopparbrist i centrala nervsystemet. Sjukdomspatologi orsakades med största sannolikhet av defekt intestinal koppartransport som resulterade i allvarlig systemisk kopparbrist. Detta resultat stöds av experimentella laboratoriestudier som visade att tarmspecifik ablation (deletion) av CTR1 signifikant försämrade absorptionen av dietkoppar hos möss (70).

Koppar överskott

Ärvd kopparöverbelastning

Patienter med Wilsons sjukdom (WD) kan ha ökad risk för koppartoxicos även vid kopparintag inom normalområdet. WD är en autosomal recessiv störning som kännetecknas av defekt koppardistribution och lagring (71). Sjukdomen orsakas av mutationer iATP7Bgenen, som kodar för ett koppartransporterande ATPas som är starkt uttryckt i lever och hjärna. Dysfunktionell ATP7B stör kopparflödet i dessa organ. En ny recension ger en bra sammanfattning av denna förödande mänskliga sjukdom (72). WD-prevalensen är ~1:30,000 individer globalt (73), även om mycket högre prevalensfrekvenser har rapporterats. Det föreslogs att skillnader i penetrering av sjukdomsalstrande genetiska varianter förklarar den uppenbara diskrepansen mellan epidemiologiska och genetiska prevalensstudier av WD (74).

Vid WD ackumuleras redoxaktiv koppar i lever, hjärna och hornhinna på grund av försämrad ATP7B-medierad kopparutsöndring, vilket ökar oxidativ stress som leder till eventuella vävnads- och organskador. Obehandlade WD-patienter kommer sannolikt att utveckla leverskador, cancer och eventuellt leversvikt och allvarlig hemolytisk kris. Förhöjt kopparinnehåll i hjärnan kan leda till neurologiska skador, och kopparansamling i ögat i så kallade Kayser-Fleisher-ringar kan resultera i onormala ögonrörelser. Blodkoncentrationer av ceruloplasmin är karakteristiskt låga hos WD-patienter, eftersom lever-ATP7B krävs för dess biosyntes, och kopparförlusterna i urinen kan öka. Tidig intervention kan förhindra utveckling av några av de allvarligaste patofysiologiska utfallen. Behandlingar för WD inkluderar zinktillskott, som dämpar den enterala kopparabsorptionen, och/eller kopparkelatbehandling med penicillamin eller trientin (75).

Andra genetiska kopparöverbelastningsstörningar

Ytterligare patologier förknippade med leverkopparbelastning inkluderar indisk barndomscirros (ICC) och idiopatisk koppartoxicos (ICT). I ICC observeras märkbar leverkopparbelastning och progressiv leversvikt (76). I motsats till Wilsons sjukdom när ceruloplasmin är lågt, vid ICC, är ceruloplasmin normalt eller förhöjt. ICC orsakas med största sannolikhet av oavsiktligt överskott av kopparintag, möjligen från användning av kopparfodrade förvaringsbehållare för mat/drycker hos en genetiskt mottaglig individ. Det verkar troligt att den okända genetiska defekten i ICC relaterar till effektiviteten av utsöndring av överskott av koppar i gallan, men detta har inte definitivt fastställts. Dessutom har ungefär en tredjedel av ICC-patienterna -1-antitrypsinbrist, vilket ifrågasätter en primär roll för koppar i sjukdomsutfall (77). IKT är en annan kopparöverbelastningssjukdom som främst drabbar spädbarn och barn. IKT uppvisar autosomalt recessivt arv, och en oidentifierad genetisk avvikelse resulterar i defekt kopparmetabolism som leder till en ökad känslighet för överskott av koppar. Drabbade individer löper ökad risk för kopparrelaterad levertoxicos på grund av oavsiktlig konsumtion av överskott av koppar. Källan till extra koppar förblir dock oidentifierad hos många IKT-patienter, vilket kanske tyder på en mer komplex sjukdomspatogenes (78).

Rekommenderad kosttillskott (RDA)

En mängd olika bioindikatorer användes för att fastställa RDA för koppar, inklusive plasmakopparkoncentration, serumceruloplasminaktivitet, superoxiddismutasaktivitet i röda blodkroppar och blodplättskopparkoncentration (24). Huruvida dessa är korrekta och känsliga biomarkörer för kopparnäringsstatus är dock osäkert (40). Dessutom kan uppskattningar av kopparkoncentrationer i olika livsmedel och vattenkällor inte vara korrekta och tillförlitliga (40, 62). RDA för koppar återspeglar resultaten av utarmnings-repletion-studier och är baserad på förebyggande av brist (bord 1). För spädbarn upp till ett års ålder fastställdes ett adekvat intag (AI) på grund av bristen på experimentella bevis för att ställa ett krav.

Sjukdomsprevention

Kardiovaskulär sjukdom

Allvarlig kopparbrist resulterar i kardiomyopati hos vissa djurarter (79); denna patologi skiljer sig dock från den aterosklerotiska kardiovaskulära sjukdomen som förekommer hos människor (24). Utfall av hjärt-kärlsjukdom (CVD)-relaterade kliniska studier på människor är inkonsekventa, möjligen eftersom kopparstatusen för deltagarna är osäker med tanke på bristen på tillförlitliga biomarkörer för kopparnäringsstatus. Jonisk koppar är en pro-oxidant, och den kan oxidera lågdensitetslipoprotein (LDL) i provröret. CP kan också stimulera LDL-oxidation i laboratoriemiljö (80). Som sådan har vissa forskare föreslagit att överskott av koppar kan öka risken för att utveckla ateroskleros genom att främja oxidationen av LDLin vivo. Det finns dock få experimentella bevis som stödjer denna möjlighet. Dessutom har superoxiddismutas och ceruloplasmin kända antioxidantegenskaper, vilket leder till att vissa experter föreslår att kopparbrist, snarare än kopparöverskott, ökar risken för kardiomyopati (81, 82). Resultat av observations- och interventionsstudier som relaterar näringsstatus i koppar till relativ risk för hjärt-kärlsjukdom sammanfattas nedan.

Observationsstudier

Observationsstudier har kopplat förhöjda kopparnivåer i serum till en ökad risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Till exempel undersökte en prospektiv kohortstudie serumkopparnivåer hos mer än 4 500 män och kvinnor 30 år och äldre i USA (83). Under de efterföljande 16 åren dog 151 deltagare i kranskärlssjukdom (CHD). Efter justering för andra riskfaktorer hade de med kopparnivåer i serum i de två högsta kvartilerna en signifikant större risk att dö i CHD. Fallkontrollstudier utförda i Europa hade också liknande resultat. Till exempel rapporterade en fall-kohortstudie av 2 087 vuxna i Tyskland ett samband mellan högre kopparkoncentrationer i serum och ökad risk för incident CVD, inklusive hjärtinfarkt och stroke (84). En annan studie på 60 patienter med kronisk hjärtsvikt eller ischemisk hjärtsjukdom rapporterade att serumkoppar var en prediktor för kortsiktiga resultat (85). Högre koppar i serum var också kopplat till en ökad risk för hjärtsvikt i en prospektiv kohortstudie av 1,866 medelålders och äldre män i Finland (86). En annan prospektiv kohortstudie på 4 035 medelålders män i Frankrike rapporterade att höga kopparnivåer i serum var signifikant relaterade till en 50 % ökning av dödligheten av alla orsaker; serumkoppar var dock inte signifikant associerat med CVD-mortalitet i denna studie (87). Serumkoppar var också förhöjt hos patienter med reumatisk hjärtsjukdom (88). Sammanfattningsvis kan dessa studier tyda på att högt serumkoppar återspeglar förhöjt kopparinnehåll i kroppen, vilket ökar oxidativ stress och accelererar vävnads-/organskador och sjukdomsutveckling. Viktigt är dock att det mesta koppar i serumet finns i CP, upp till 90 % beroende på art, med den återstående, mindre andelen serumkoppar bundet till albumin eller 2-makroglobulin (89, 90). Serum CP är ett akutfasreaktantprotein, med nivåer som ökar med upp till 50 % som ett resultat av trauma eller infektion och under kroniska inflammatoriska tillstånd. Förändringar i cirkulerande CP är förknippade med proportionella förändringar i serumkopparnivåer, oberoende av kroppens kopparstatus. Därför kan förhöjt serumkoppar hos CHD-patienter helt enkelt återspegla ökad CP-produktion på grund av den inflammation som kännetecknar åderförkalkning. Sammantaget väcker dessa observationer farhågor om att koppla förhöjd serumkoppar till ökat vävnadskopparinnehåll och kronisk sjukdomsutveckling hos människor (91).

I motsats till de observationsfynd som diskuterats ovan som kopplar höga kopparnivåer i serum till hjärtsjukdom, fann två obduktionsstudier att kopparnivåerna i hjärtmuskeln faktiskt var lägre hos patienter som dog av CHD än hos de som dog av andra orsaker (92). Dessutom har kopparhalten i vita blodkroppar korrelerats positivt med graden av öppenhet hos kranskärlen hos CHD-patienter (93, 94). Vidare hade patienter med en historia av hjärtinfarkt (MI) lägre koncentrationer av kopparberoende, extracellulärt superoxiddismutas än de utan en historia av MI (95). På grund av bristen på specifika, pålitliga biomarkörer för kopparnäringsstatus är det således inte klart om koppar är relaterat till hjärt-kärlsjukdom. Det är också viktigt att notera att förändrad kopparmetabolism kan vara symptomatisk för ett kardiovaskulärt tillstånd, snarare än en faktor som främst påverkar dess utveckling.

Studier som undersöker kosten av koppar är knappa. I en prospektiv kohortstudie i Japan, som inkluderade 58 646 deltagare som följdes under en median av 19 år, var kopparintag via kosten - mätt med en matfrekvensenkät - inte associerat med CHD-mortalitet (96). Ändå associerade denna studie högre kopparintag med en ökad risk för dödlighet i stroke och andra hjärt-kärlsjukdomar (96).

Det föreslogs särskilt att förhöjda kopparkoncentrationer i plasma kunde kopplas till höga cirkulerande homocysteinnivåer hos individer med hjärt-kärlsjukdom (97-99). Ökat homocystein i blodet kan påskynda utvecklingen av artärväggsskador och öka risken för hjärt-kärlsjukdom (100); denna fråga är dock för närvarande öppen för debatt (101). I djurmodeller var koppar-homocystein-interaktioner kopplade till försämrad vaskulär endotelfunktion (102, 103). Kopparrestriktion hos försöksdjur minskade homocysteinnivåerna och minskade förekomsten av aterogena lesioner (104, 105), men det är inte känt om kopparobalans bidrar till en möjlig aterogen effekt av homocystein hos människor (106).

Interventionsstudier

Små studier på vuxna som berövats koppar i kosten dokumenterade negativa förändringar i blodkolesterol, inklusive ökade total- och LDL-kolesterolkoncentrationer och minskade HDL-kolesterolkoncentrationer (107), men dessa resultat bekräftades inte i andra studier (108). Till exempel, i en nyligen genomförd studie, resulterade koppartillskott av 2 till 3 mg/dag under 4 till 8 veckor inte i kliniskt signifikanta förändringar i blodkolesterolnivåerna (81, 109, 110). Dessutom hade 8 mg/dag koppar under sex månader ingen effekt på kolesterolnivåerna i blodet (111). Tolkningen av dessa resultat är dock utmanande eftersom deltagarnas kopparstatus förmodligen inte var väldefinierad. Ytterligare forskning misslyckades med att koppla ökat kopparintag till förhöjd oxidativ stress. I en multicenter, placebokontrollerad klinisk prövning resulterade inte koppartillskott av 3 eller 6 mg/dag under sex veckor i ökad känslighet för LDL för oxidation av koppar (112). Dessutom ökade inte tillskott med 3 eller 6 mg/dag koppar oxidativ skada på röda blodkroppar (113). Sammantaget indikerade dessa studier att kopparintag flera gånger över RDA inte ökar oxidativ stress, åtminstone mätt med dessa analyser i dessa populationer.

Sammanfattning: Koppar och hjärt- och kärlsjukdomar

Även om fri koppar och CP kan främja LDL-oxidation i laboratoriet, finns det få bevis för att hög koppar i kosten ökar oxidativ stress i människokroppen. Ökade kopparnivåer i serum har associerats med ökad CVD-risk, som beskrivits ovan, men betydelsen av dessa fynd är oklar på grund av det komplexa sambandet mellan serumkoppar, CP och inflammatoriska mediatorer. Förtydligande av sambanden mellan kopparintag, kopparnäringsstatus, CP-nivåer och CVD-risk kräver därför ytterligare forskning.

Immunsystemets funktion

Koppar är känt för att spela flera viktiga roller i utvecklingen och underhållet av immunsystemets funktion, inklusive medfödd och adaptiv immunitet (recensionerad i 114). Neutropeni är ett kliniskt tecken på kopparbrist hos människor. Skadliga effekter av otillräcklig koppar på immunsystemets funktion är mest uttalad hos spädbarn. Till exempel lider spädbarn med Menkes sjukdom, en genetisk kopparbristsjukdom, av frekventa och allvarliga infektioner (115, 116). Dessutom, i en studie av 11 undernärda spädbarn med tecken på kopparbrist, ökade vita blodkroppars förmåga att uppsluka patogener signifikant efter en månads koppartillskott (117). Dessutom visade 11 män på en diet med låg koppar (0,66 mg/dag koppar i 24 dagar och 0,38 mg/dag i ytterligare 40 dagar) ett försämrat monocytproliferativt svar i enex vivoimmunutmaningsanalys (118). Mekanistiska studier stödjer också en roll för koppar i det medfödda immunsvaret på bakteriella och virusinfektioner (recensat i 119, 120). Allvarlig kopparbrist har således negativa effekter på immunsystemets funktion; huruvida marginell kopparinsufficiens försämrar immuniteten hos människor har dock inte fastställts.

Osteoporos

Progressiv minskning av bentäthet (BMD) observeras vanligen hos äldre, vilket ofta leder till utveckling av osteopeni (pre-osteoporos) och osteoporos. Kvinnor drabbas oftare av osteoporos än män (t.ex. är prevalensförhållandet 5:1 hos icke-spansktalande vita) (121), främst på grund av den postmenopausala minskningen av produktionen av östrogen, vilket är avgörande för att bibehålla muskelstyrkan, ben och bindväv (122). Osteoporos är förknippat med en ökad risk för fall, benfraktur och dödlighet hos individer över 65 år (123).

Osteoporos har rapporterats hos spädbarn med allvarlig kopparbrist (124, 125), men hur kopparutarmning påverkar ben- och bindvävshälsan hos vuxna är mindre säkert. En nyligen genomförd undersökning dokumenterade benresorption (nedbrytning) hos 11 friska vuxna män som konsumerade marginell koppar under sex veckor (0,7 mg/dag) (126). Dessutom hade tillskott av 3 till 6 mg/dag koppar under sex veckor ingen effekt på biokemiska markörer för benresorption eller benbildning i två studier av friska vuxna män och kvinnor (127, 128). En effekt av kopparbrist på benintegriteten verkar trolig, eftersom ett kopparberoende enzym, lysyloxidas (LOX), krävs för mognad (tvärbindning) av kollagen, ett nyckelelement i den organiska matrisen av ben. Hos individer med marginellt kopparintag och mindre effektiv kopparabsorption, såsom äldre, verkar det troligt att LOX-aktiviteten minskar, vilket möjligen ökar risken för ben- och bindvävseffekter.